En septiembre de 1936, el estado mayor aéreo emitió una especificación para adquirir un bombardero bimotor de tamaño y capacidad excepcionales que estuviera impulsado por 2 de los potentísimos motores por entonces en desarrollo: se prefirió el Rolls-Rayce Vulture de 24 cilindros en X, que era un motor algo problemático. Eel primer Manchester voló el 25 de junio de 1939.
En noviembre de 1941 se habían entregado 209 ejemplares de este modelo, pero estaba lleno de fallos, plagado por una escasa fiabilidad y deficientes prestaciones en sus motores. Aunque equipó a ocho escuadrones del Mando de Bombardeo , así como una patrulla del Mando Costero, el Manchester fue retirado del servicio en junio de 1942. A pesar de todo, el Manchester básico seguía siendo una célula excelente y en 1940 se tomo la decisión de construir una versión de mayor envergadura con cuatro motores Merlin. El jefe de ingeniería de la Avro, Roy Chadwick, había trabajado en un Manchester mejorado que hubiera usado cuatro motores Rolls-Royce Merlin en una ala mayor. Era el denominado Avro Type 683 Manchester III.
El primer Lancaster (BT308) voló como el Manchester III el 9 de enero de 1941 a manos de H.A. "Bill" Thorn. Tan sobresalientes fueron sus prestaciones que entró inmediatamente en producción a gran escala y los Manchester que aún no habían sido completados fueron modificados como Lancaster; se distinguían de los auténticos Lancaster por llevar una fila de ventanillas rectangulares en la parte trasera del fuselaje.
Las entregas comenzaron a principios de 1942, y el 17 de abril de 1942 una fuerza compuesta por los escuadrones 44ú y 97ú realizó una arriesgada incursión diurna contra la factoría MAN de Augsburgo, con lo que se reveló la existencia del nuevo bombardero. Desde entonces y hasta el final de la guerra, los Lancaster realizaron 156.000 salidas y lanzaron un total de 608.612 toneladas de bombas sobre Europa.
La producción total, incluyendo los 430 fabricados en Canadá por Victory Aircraft, fue de 7.377 ejemplares. De éstos, 3.425 fueron Mk I y 3.039 Mk III con motores norteamericanos fabricados por Packard. Un lote de 300 fue fabricado como Mk II con motores radiales Bristol Hercules, más potentes, por la falta de motores Merlin. Contaban asimismo con una bodega de bombas más abultada y torre ventral. Sus incrusiones más famosas fueron contra las presas del Ruhr y para hundir al Tirpitz.
Su carga de bombas era la parte más espectacular del Lanc. Inicialmente estaba adaptado para transportar las bombas más pesadas, que eran de 1.818 kgs , con una carga total de 5.443 kg, pero acabaría llevando las monstruossas bombas Earthquake de 5.443 kg (Tallboy) y 9.979 kg (Grand Slam); el radar de navegación H2S fue retirado de la parte interior trasera del fuselaje.
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